Fonas

Apiksabanas yra labai selektyvus ir grįžtamas Xa faktoriaus inhibitorius, kurio Ki reikšmės yra atitinkamai 0,08 nM ir 0,17 nM žmonėms ir triušiams[1].

X faktorius, dar žinomas eponimu Stuart-Prower faktorius, yra krešėjimo kaskados fermentas. Abu IX faktoriai X faktorių aktyvina hidrolizės būdu į Xa faktorių. Xa faktorius yra aktyvuota krešėjimo faktoriaus trombokinazės forma. Xa faktoriaus slopinimas gali pasiūlyti alternatyvų antikoaguliacijos metodą. Tiesioginiai Xa inhibitoriai yra populiarūs antikoaguliantai [2].

In vitro: Apiksabanai pasižymėjo dideliu stiprumu, selektyvumu ir veiksmingumu Xa faktoriui, kai Ki buvo atitinkamai 0,08 nM ir 0,17 nM žmogaus faktoriui Xa ir triušio faktoriui Xa [1]. Apiksabanas pailgino normalios žmogaus plazmos krešėjimo laiką, kai koncentracija (EC2x) yra 3,6, 0,37, 7,4 ir 0,4 μM, kurių reikia, kad padvigubėtų protrombino laikas (PT), modifikuotas protrombino laikas (mPT), aktyvuotas dalinis tromboplastino laikas ( APTT) ir HepTest. Be to, apiksabanas buvo stipriausias žmogaus ir triušio plazmoje, bet mažesnis žiurkių ir šunų plazmoje tiek PT, tiek APTT tyrimuose [3].

In vivo: apiksabanas pasižymėjo puikia farmakokinetika: šunų organizme labai mažas klirensas (Cl: 0,02 L kg-1val.1) ir mažas pasiskirstymo tūris (Vdss: 0,2 L/kg). Be to, apiksabano pusinės eliminacijos laikas buvo vidutinis, o T1/2 buvo 5,8 valandos, o išgertas geras biologinis prieinamumas (F: 58%) [1]. Tiriant arterioveninės šunto trombozės (AVST), venų trombozės (VT) ir elektriniu būdu sukeltos miego arterijos trombozės (ECAT) triušių modelius, apiksabanas sukėlė antitrombozinį poveikį, kai EC50 buvo 270 nM, 110 nM ir 70 nM, priklausomai nuo dozės [3 ]. Apiksabanas reikšmingai slopino Xa faktoriaus aktyvumą, kai IC50 buvo 0,22 μM triušiams ex vivo[4]. Šimpanzėse apiksabano pasiskirstymo tūris taip pat buvo mažas (Vdss: 0,17 l kg-1), mažas sisteminis klirensas (Cl: 0,018 l kg-1 val.) ir geras išgertas biologinis prieinamumas (F: 59 %) [5].

Nuorodos:
Pinto DJP, Orwat MJ, Koch S ir kt. 1-(4-metoksifenil)-7-okso-6-(4-(2-oksopiperidin-1-il)fenil)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-pirazolo [3,4- c] piridino-3-karboksamidas (Apiksabanas, BMS-562247), labai stiprus, selektyvus, veiksmingas ir geriamas biologiškai prieinamas kraujo krešėjimo faktoriaus Xa[J] inhibitorius. Medicininės chemijos žurnalas, 2007, 50(22): 5339-5356.
Sidhu P S. Tiesioginiai Xa faktoriaus inhibitoriai kaip antikoaguliantai[J].
Wong PC, Crain EJ, Xin B ir kt. Apiksabanas, geriamasis, tiesioginis ir labai selektyvus Xa faktoriaus inhibitorius: in vitro, antitromboziniai ir antihemostatiniai tyrimai [J]. Journal of Thrombosis and Heemostasis, 2008, 6(5): 820-829.
Zhang D, He K, Raghavan N ir kt. Xa faktoriaus inhibitoriaus apiksabano metabolizmas, farmakokinetika ir farmakodinamika triušiams [J]. Trombozės ir trombolizės žurnalas, 2010, 29(1): 70-80.
He K, Luettgen JM, Zhang D ir kt. Apiksabano, stipraus ir selektyvaus Xa faktoriaus inhibitoriaus, ikiklinikinė farmakokinetika ir farmakodinamika [J]. Europos vaistų metabolizmo ir farmakokinetikos žurnalas, 2011, 36(3): 129-139.

Apiksabanas yra labai selektyvus ir grįžtamas Xa faktoriaus inhibitorius, kurio Ki reikšmės yra atitinkamai 0,08 nM ir 0,17 nM žmonėms ir triušiams[1].

X faktorius, dar žinomas eponimu Stuart-Prower faktorius, yra krešėjimo kaskados fermentas. Abu IX faktoriai X faktorių aktyvina hidrolizės būdu į Xa faktorių. Xa faktorius yra aktyvuota krešėjimo faktoriaus trombokinazės forma. Xa faktoriaus slopinimas gali pasiūlyti alternatyvų antikoaguliacijos metodą. Tiesioginiai Xa inhibitoriai yra populiarūs antikoaguliantai [2].

In vitro: Apiksabanai pasižymėjo dideliu stiprumu, selektyvumu ir veiksmingumu Xa faktoriui, kai Ki buvo atitinkamai 0,08 nM ir 0,17 nM žmogaus faktoriui Xa ir triušio faktoriui Xa [1]. Apiksabanas pailgino normalios žmogaus plazmos krešėjimo laiką, kai koncentracija (EC2x) yra 3,6, 0,37, 7,4 ir 0,4 μM, kurių reikia, kad padvigubėtų protrombino laikas (PT), modifikuotas protrombino laikas (mPT), aktyvuotas dalinis tromboplastino laikas ( APTT) ir HepTest. Be to, apiksabanas buvo stipriausias žmogaus ir triušio plazmoje, bet mažesnis žiurkių ir šunų plazmoje tiek PT, tiek APTT tyrimuose [3].

In vivo: apiksabanas pasižymėjo puikia farmakokinetika: šunų organizme labai mažas klirensas (Cl: 0,02 L kg-1val.1) ir mažas pasiskirstymo tūris (Vdss: 0,2 L/kg). Be to, apiksabano pusinės eliminacijos laikas buvo vidutinis, o T1/2 buvo 5,8 valandos, o išgertas geras biologinis prieinamumas (F: 58%) [1]. Tiriant arterioveninės šunto trombozės (AVST), venų trombozės (VT) ir elektriniu būdu sukeltos miego arterijos trombozės (ECAT) triušių modelius, apiksabanas sukėlė antitrombozinį poveikį, kai EC50 buvo 270 nM, 110 nM ir 70 nM, priklausomai nuo dozės [3 ]. Apiksabanas reikšmingai slopino Xa faktoriaus aktyvumą, kai IC50 buvo 0,22 μM triušiams ex vivo[4]. Šimpanzėse apiksabano pasiskirstymo tūris taip pat buvo mažas (Vdss: 0,17 l kg-1), mažas sisteminis klirensas (Cl: 0,018 l kg-1 val.) ir geras išgertas biologinis prieinamumas (F: 59 %) [5].

Nuorodos:
Pinto DJP, Orwat MJ, Koch S ir kt. 1-(4-metoksifenil)-7-okso-6-(4-(2-oksopiperidin-1-il)fenil)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-pirazolo [3,4- c] piridino-3-karboksamidas (Apiksabanas, BMS-562247), labai stiprus, selektyvus, veiksmingas ir geriamas biologiškai prieinamas kraujo krešėjimo faktoriaus Xa[J] inhibitorius. Medicininės chemijos žurnalas, 2007, 50(22): 5339-5356.
Sidhu P S. Tiesioginiai Xa faktoriaus inhibitoriai kaip antikoaguliantai[J].
Wong PC, Crain EJ, Xin B ir kt. Apiksabanas, geriamasis, tiesioginis ir labai selektyvus Xa faktoriaus inhibitorius: in vitro, antitromboziniai ir antihemostatiniai tyrimai [J]. Journal of Thrombosis and Heemostasis, 2008, 6(5): 820-829.
Zhang D, He K, Raghavan N ir kt. Xa faktoriaus inhibitoriaus apiksabano metabolizmas, farmakokinetika ir farmakodinamika triušiams [J]. Trombozės ir trombolizės žurnalas, 2010, 29(1): 70-80.
He K, Luettgen JM, Zhang D ir kt. Apiksabano, stipraus ir selektyvaus Xa faktoriaus inhibitoriaus, ikiklinikinė farmakokinetika ir farmakodinamika [J]. Europos vaistų metabolizmo ir farmakokinetikos žurnalas, 2011, 36(3): 129-139.

Cheminė struktūra