apibūdinimas

Lenalidomidas (CC-5013) yra talidomido darinys ir geriamasis aktyvus imunomoduliatorius.Lenalidomidas (CC-5013) yra ubikvitino E3 ligazės cereblono (CRBN) ligandas ir sukelia dviejų limfoidinių transkripcijos faktorių, IKZF1 ir IKZF3, selektyvią ubikvitinaciją ir skaidymą CRBN-CRL4 ubikvitino ligaze.Lenalidomidas (CC-5013) specifiškai slopina brandžių B ląstelių limfomų, įskaitant daugybinę mielomą, augimą ir skatina IL-2 išsiskyrimą iš T ląstelių.

Fonas

Lenalidomidas (taip pat žinomas kaip CC-5013), geriamas talidomido darinys, yra priešnavikinis agentas, pasižymintis priešnavikiniu poveikiu įvairiais mechanizmais, įskaitant imuninės sistemos aktyvavimą, angiogenezės slopinimą ir tiesioginį antinavikinį poveikį.Jis buvo plačiai ištirtas gydant daugybinę mielomą ir mielodisplazinį sindromą, taip pat limfoproliferacinius sutrikimus, įskaitant lėtinę limfocitinę leukemiją (LLL) ir ne Hodžkino limfomą.Remiantis naujausiais tyrimais, Lnalidomidas skatina ir atkuria imuninės sistemos funkciją pacientams, sergantiems LLL, sukeldamas pernelyg didelę kostimuliacinių molekulių ekspresiją leukemijos limfocituose, kad būtų atkurtas humoralinis imunitetas ir imunoglobulinų gamyba, taip pat gerinamas T ląstelių ir leukeminių ląstelių gebėjimas formuoti sinapses su T. limfocitai.

Nuoroda

Ana Pilar Gonzalez-Rodriguez, Angel R. Payer, Andrea Acebes-Huerta, Leticia Hergo-Zapico, Monica Villa-Alvarez, Esther Gonzalez-Garcia ir Segundo Gonzalez.Lenalidomidas ir lėtinė limfocitinė leukemija.BioMed Research International 2013 m.

In vitro

Lenalidomidas stipriai skatina T ląstelių proliferaciją ir IFN-γ ir IL-2 gamyba.Nustatyta, kad lenalidomidas slopina priešuždegiminių citokinų TNF-α, IL-1, IL-6, IL-12 ir padidina priešuždegiminio citokino IL-10 gamybą iš žmogaus PBMC.Lenalidomidas tiesiogiai slopina IL-6 gamybą, taip pat slopindamas daugybinės mielomos (MM) ląsteles ir kaulų čiulpų stromos ląstelių (BMSC) sąveiką, o tai padidina mielomos ląstelių apoptozę [2].Nuo dozės priklausoma sąveika su CRBN-DDB1 kompleksu stebima vartojant talidomidą, lenalidomidą ir pomalidomidą, kurių IC50 reikšmės yra ~30μM, ~3μM ir ~3μM, šios sumažintos CRBN ekspresijos ląstelės (U266-CRBN60 ir U266-CRBN75) mažiau nei tėvų ląstelės reaguoja į antiproliferacinį lenalidomido poveikį, kai dozės ir atsako santykis yra nuo 0,01 iki 10μM[3].Lenalidomidas, talidomido analogas, veikia kaip molekuliniai klijai tarp žmogaus E3 ubikvitino ligazės cereblono ir CKIα Įrodyta, kad jis sukelia šios kinazės ubikvitinaciją ir degradaciją, todėl tikriausiai žudo leukemines ląsteles aktyvinant p53.

Lenalidomido dozių iki 15, 22,5 ir 45 mg/kg toksiškumas vartojant IV, IP ir PO.Ribotas tirpumo mūsų PBS dozavimo nešiklyje, šios maksimalios pasiekiamos lenalidomido dozės yra gerai toleruojamos, išskyrus vieną pelės mirtį (iš viso keturių dozuotų) vartojant 15 mg/kg IV dozę.Pažymėtina, kad atliekant tyrimą, vartojant 15 mg/kg (n=3) arba 10 mg/kg (n=45) IV dozes arba bet kokius kitus dozes IV, IP ir PO būdu, jokio kito toksiškumo tyrimo metu nepastebėta.

Sandėliavimas

Cheminė struktūra

Susiję biologiniai duomenys

Susiję biologiniai duomenys