Fonas

Ezetimibas yra stiprus ir naujas cholesterolio absorbcijos inhibitorius [1].

Cholesterolis yra lipidų molekulė ir reikalinga membranų struktūriniam vientisumui ir sklandumui sukurti bei palaikyti.Be to, jis yra vitamino D, tulžies rūgščių ir steroidinių hormonų pirmtakas.

Diferencijuotose Caco-2 ląstelėse, inkubuotose su karotenoidu (1 μM), ezetimibas (10 mg/L) slopino karotenoidų transportavimą, 50 % slopindamas ɑ-karotiną ir β-karotiną.Be to, jis slopino β-kriptoksantino, likopeno ir liuteino:zeaksantino (1:1) transportavimą.Tuo pačiu metu ezetimibas 31% slopino cholesterolio transportavimą.Ezetimibas sumažino paviršiaus receptorių SR-BI, ATP surišančios kasetės transporterio, A pošeimio (ABCA1), Niemann-Pick tipo C1 Like 1 baltymo (NPC1L1) ir retinoidų rūgšties receptorių (RAR)γ, sterolius reguliuojančius elementus jungiančių baltymų SREBP ekspresiją. -1 ir SREBP-2, ir kepenų X receptorius (LXR)β [3].

Apolipoproteino E pašalinimo (apoE-/-) pelėms ezetimibas (3 mg/kg) 90 % slopino cholesterolio absorbciją.Ezetimibas sumažino cholesterolio kiekį plazmoje, padidino DTL lygį ir stabdo aterosklerozės progresavimą [1].III fazės tyrimų su žmonėmis metu ezetimibas (10 mg) reikšmingai sumažino MTL cholesterolio, bendro cholesterolio ir trigliceridų kiekį bei padidino DTL cholesterolio kiekį [2].

Nuorodos:
[1].Davis HR Jr, Compton DS, Hoos L ir kt.Ezetimibas, stiprus cholesterolio absorbcijos inhibitorius, slopina aterosklerozės vystymąsi ApoE išmuštoms pelėms.Arterioscler Thromb Vasc Biol, 2001, 21(12): 2032-2038.
[2].Kladeris JW.Ezetimibo atradimas: vaizdas iš receptorių ribų.J Med Chem, 2004, 47(1): 1-9.
[3].Per A, Dawson HD, Harrison EH.Ezetimibu gydomose Caco-2 ląstelėse sumažėja karotinoidų pernešimas, o lipidų pernešėjų SR-BI, NPC1L1 ir ABCA1 ekspresija sumažėja.J Nutr, 2005, 135(10): 2305-2312.

apibūdinimas

Ezetimibas (SCH 58235) yra stiprus cholesterolio absorbcijos inhibitorius.Ezetimibas yra Niemann-Pick C1-like1 (NPC1L1) inhibitorius ir yra stiprus Nrf2 aktyvatorius.

In vitro

Ezetimibas (Eze) veikia kaip stiprus Nrf2 aktyvatorius, nesukeldamas citotoksiškumo.Ezetimibas sustiprina Nrf2 transaktyvaciją, kaip parodė luciferazės reporterio tyrimas.Ezetimibas taip pat reguliuoja Nrf2 tikslinius genus, įskaitant GSTA1, hemo oksigenazę-1 (HO-1) ir Nqo-1 Hepa1c1c7 ir MEF ląstelėse.Ezetimibas padidina Nrf2 tikslinių genų reguliavimą Nrf2+/+ MEF ląstelėse, o ši indukcija yra visiškai užblokuota Nrf2-/- MEF ląstelėse.Apskritai ezetimibas veikia kaip naujas Nrf2 induktorius, nepriklausomas nuo ROS[1].Žmogaus huh7 hepatocitai yra iš anksto gydomi ezetimibu (10μM, 1 val.) ir inkubuojamas su palmitino rūgštimi (PA, 0,5 mM, 24 val.), kad sukeltų kepenų steatozę.Gydymas ezetimibu žymiai sumažina PA padidintą trigliceridų (TG) kiekį, o tai atitinka mūsų tyrimus su gyvūnais.Gydant PA, maždaug 20 % sumažėjo ATG5, ATG6 ir ATG7 mRNR ekspresija, kuri buvo padidinta gydant ezetimibu.Be to, gydymas ezetimibu žymiai padidino PA sukeltą LC3 baltymų kiekio sumažėjimą [2].

MCE savarankiškai nepatvirtino šių metodų tikslumo.Jie skirti tik nuorodai.

Ezetimibo (Eze) vartojimas sumažina pelių, maitinamų metionino ir cholino trūkumo (MCD) dieta, kepenų svorį.Tai atitinka teigiamą Ezetimibo poveikį kepenų steatozei.Kepenų histologija rodo ryškius daugybinius makrovezikulinius riebalų lašelius pelėms, kurios laikosi MCD dietos, tačiau gydymas ezetimibu žymiai sumažina tų lašelių skaičių ir dydį.Be to, ezetimibas žymiai susilpnina pelių, maitinamų MCD dieta, kepenų fibrozę[1].Ezetimibu gydytų OLETF žiurkių kraujo ir kepenų lipidų, įskaitant TG, laisvųjų riebalų rūgščių (FFA) ir bendrojo cholesterolio (TC), kiekis žymiai sumažėjo.Be to, OLETF žiurkėms nustatytas didesnis gliukozės, insulino, HOMA-IR, TG, FFA ir TC kiekis serume nei LETF gyvūnų, kuriuos ezetimibas žymiai sumažina.Be to, histologinė analizė parodė, kad OLETF kontrolinių žiurkių lipidų lašeliai hepatocituose buvo didesni nei pagal amžių LETO kontrolinės grupės, kurios susilpnėja vartojant ezetimibą [2].

Sandėliavimas

Cheminė struktūra