Vaistastalidomidasbuvo prisimintas septintajame dešimtmetyje, nes sukėlė niokojančių naujagimių defektų, tačiau tuo pat metu jis buvo plačiai naudojamas išsėtinei sklerozei ir kitoms kraujo vėžio formoms gydyti ir kartu su savo cheminiais giminaičiais gali skatinti dviejų specifinių baltymų, kurie yra įprastų „be vaistų“ baltymų (transkripcijos faktorių), kurie turi specifinį molekulinį modelį, C2H2 cinko piršto motyvą, šeima.

Neseniai tarptautiniame žurnale „Science“ paskelbtame tyrime MIT Boulderio instituto ir kitų institucijų mokslininkai nustatė, kad talidomidas ir susiję vaistai gali būti atspirties taškas tyrėjams kuriant naujo tipo priešvėžinį junginį, kuris turėtų būti skirtas maždaug 800 žmonių. transkripcijos faktoriai, turintys tą patį motyvą. Transkripcijos faktoriai jungiasi prie DNR ir koordinuoja kelių genų, kurie dažnai būdingi tam tikriems ląstelių tipams ar audiniams, ekspresiją; Šie baltymai yra susiję su daugeliu vėžio formų, kai jie suklysta, tačiau mokslininkai nustatė, kad gali būti sunku juos nukreipti vaistų kūrimui, nes transkripcijos faktoriai dažnai nepatenka į vietas, kur vaistų molekulės tiesiogiai su jais liečiasi.

Talidomidas ir jo cheminiai giminaičiai pomalidomidas ir lenalidomidas gali netiesiogiai atakuoti savo taikinius, įtraukdami baltymą, vadinamą cereblonu – du C2H2 ZF turinčius transkripcijos faktorius: IKZF1 ir IKZF3. Cereblon yra specifinė molekulė, vadinama E3 ubikvitino ligaze ir gali pažymėti specifinius baltymus, kuriuos skaido ląstelių kraujotakos sistema. Jei talidomido ir jo giminaičių nėra, cereblonas nepaiso IKZF1 ir IKZF3; esant jiems, tai skatina šių transkripcijos faktorių atpažinimą ir jų ženklinimą perdirbimui.

Naujas vaidmuotaisenovėsnarkotikų

Žmogaus genomas gali koduoti maždaug 800 transkripcijos faktorių, tokių kaip IKZF1 ir IKZF3, kurie gali toleruoti tam tikras C2H2 ZF motyvo mutacijas; konkrečių veiksnių, galinčių padėti kuriant vaistus, nustatymas gali padėti mokslininkams išsiaiškinti, ar kiti panašūs transkripcijos veiksniai yra jautrūs talidomido tipo vaistams. Jei buvo koks nors į talidomidą panašus vaistas, mokslininkai galėtų nustatyti tikslias C2H2 ZF savybes, pastebėtas baltymo cereblon, kuris vėliau patikrino, ar jis galitalidomidas, pomalidomidas ir lenalidomidas, kad sukeltų 6572 specifinių C2H2 ZF motyvų variantų skaidymą ląstelių modeliuose. Galiausiai mokslininkai nustatė šešis C2H2 ZF turinčius baltymus, kurie taptų jautrūs šiems vaistams, iš kurių keturi anksčiau nebuvo laikomi talidomido ir jo giminaičių taikiniais.

Tada mokslininkai atliko funkcinį ir struktūrinį IKZF1 ir IKZF3 apibūdinimą, kad geriau suprastų transkripcijos faktorių, cereblono ir jų talidomido sąveikos mechanizmus. Be to, jie taip pat atliko 4661 mutacinį kompiuterinį modelį, kad sužinotų, ar galima numatyti, kad kiti transkripcijos faktoriai susijungs su cereblonu, esant vaistui. Tyrėjai nurodė, kad tinkamai modifikuoti į talidomidą panašūs vaistai turėtų paskatinti cerebloną pažymėti specifines C2H2 ZF transkripcijos faktoriaus izoformas, kad būtų galima jį panaudoti.